Un cancer detector per il melanoma

Per molti ricercatori l'introduzione delle recenti procedure terapeutiche non ha inciso sul decorso e la prognosi del melanoma e attualmente la speranza si baserebbe soprattutto sull'affinamento delle tecniche per la diagnosi precoce e le metodiche informatiche applicate allo studio della epiluminescenza. Ne parliamo con due dei maggiori esperti italiani che raccontano la storia della nascita e dello sviluppo di una tecnologia tutta italiana che sta ottenendo importanti riconoscimenti in tutto il mondo

Presso l'Istituto di Scienze Dermatologiche di Siena, da anni opera con successo un gruppo di studio molto attivo nell'ambito della diagnosi precoce strumentale del Melanoma. A dirigerlo e' il Prof. Lucio Andreassi con la collaborazione dell'Ingegnere Biomedico Marco Burroni. A loro abbiamo posto alcune domande sullo stato della ricerca. 
Cosa significa oggi diagnosi precoce? 
Prof. Andreassi: 
Il melanoma in Italia ha un'incidenza di 12-14 nuovi casi annui ogni centomila abitanti ed e' in continua crescita, ma se riconosciuto e asportato nelle fasi piu' recenti di sviluppo non fa registrare, di massima, una ulteriore progressione. E' comprensibile quindi come molti sforzi siano stati compiuti nell'affinamento delle tecniche per la diagnosi precoce, in particolare nello sviluppo di strumentazioni evolute che permettono di registrare quello che non si riesce a vedere con la semplice osservazione visiva. E ' facilmente intuibile come la qualita' globale dell'immagine sia determinante nella riuscita di questo difficile compito. Nel nostro Istituto abbiamo adottato l'analisi digitale delle immagini in epiluminescenza da piu' di 10 anni e abbiamo potuto dimostrare un miglioramento diagnostico, documentato da una significativa riduzione delle spessore medio delle lesioni.

Che cosa e' l'epiluminescenza ? 
Prof. Andreassi: 
E' una tecnica non invasiva, detta anche dermatoscopia o dermascopia o microscopia cutanea di superficie, che permette di visualizzare le lesioni pigmentate cutanee fino alla giunzione dermo-epidermica. La tecnica consiste nel cospargere la superficie cutanea con olio (o gel ecografico, che, rendendo trasparente lo strato corneo, consente di eliminare le onde luminose riflesse.In alternativa possono essere usate anche lenti provviste di filtri polarizzatori e illuminazione adeguata. 

Prof. Lucio Andreassi e Ing. Marco Burroni Istituto di Scienze Derniatologiche dell'Universita' di Siena

L'angolo di illuminazione e' generalmente di 15-20 gradi per permettere di percepire con maggiore dettaglio i solchi cutanei e il pattern tessiturale.
Come si e' sviluppato questo vostro percorso tecnologico?
Prof. Andreassi:
Nel 1987 stava nascendo un Sistema digitale (SkínView) per la diagnosi automatica del melanoma [1]. L'idea, originale e avveniristica per quell'epoca, consisteva nella realizzazione di un "clone informatico" del clinico esperto da poter essere utilizzato da personale paramedico nella diagnosi automatica del melanoma.. La macchina avrebbe dovuto fornire uno "score" automatico sulla base di informazioni sia oggettive ricavate dalle immagini, sia soggettive impostate dal clinico sulla base dell'anamnesi del paziente. Le risposte iniziali, scaturite dall'analisi di lesioni conclamate, furono molto incoraggianti. Il sistema entro' in difficolta' quando i centri di sperimentazione incominciarono a sottoporre allo SkinView lesioni pigmentarie non specifiche. La valutazione impostata soltanto sulle geometrie e i bordi e qualche componente di colore si rivelo' infatti carente. La qualita' scarsa delle immagini complico' ulteriormente le cose e decreto' da li a poco la fine dello strumento. In quello stesso periodo noi cominciammo a prevedere la fattibilita' di un Sistema di archiviazione e misurazione automatica delle lesioni tramite immagini a elevata qualita' che potesse permettere al dermatologo esperto sia l'analisi oggettiva che il followup delle lesioni a rischio ...
Ing. Burroni:
Con il nostro gruppo di ricerche biomediche capimmo subito che quel settore diagnostico avrebbe fornito enormi soddisfazioni. Veniva infatti prospettato di studiare le caratteristiche morfo-cromatiche di un "oggetto" perfettamente visibile e delimitato. Fu una esperienza decisamente impegnativa ma indimenticabile. Tappezzammo lo studio di immagini di nevi e melanomi cercando di razionalizzarne la struttura. Con il Dott. Roberto Perotti e il Prof. Lucio Andreassi ci trovavamo usualmente la sera dopo cena per definire i tipi di misurazione da effettuare. Si decise di utilizzare le periferiche che ci avrebbero permesso di trasformare le immagini in formato digitale con un'ottima qualita' per l'epoca. Il primo Sistema operativo nella pratica quotidiana entro' in funzione alla fine del 1989 dopo le opportune valutazioni di riproducibilita' numerica e qualita' dell'immagine. Gli algoritmi del nostro Software, che chiamammo "DB-Derno Mips" permetteva di estrarre automaticamente il bordo della lesione e di valutare automaticamente 24 grandezze geometriche e cromatiche. 
Prof. Andreassi:
Fin dalle prime esperienze capimmo che gli elementi fondamentali per ottenere immagini buone e riproducibili erano l'illuminazione, l'ottica e il tipo di telecamera. La luce policromatica ottenibile con lampade allo xenon, le ottiche planari e la telecamera provvista di 3 sensori offrivano la resa cromatica migliore per l'analisi delle lesioni cutanee. Il Sistema permetteva di effettuare una serie di misurazioni automatiche piu' limitate rispetto a quello evoluto che utilizziamo oggigiorno. L'inizio fu comunque esaltante: basti pensare che il digitale offriva maggiore flessibilita' rispetto alla fotografia tradizionale permettendo allo stesso tempo di ottenere misurazioni automatiche utilissime per il follow-up. Un esame, rimasto invariato, consiste in quattro fasi: acquisizione e salvataggio dell'immagine, misurazione automatica di variabili, stampa di immagine e valori numerici automatici, referto del clinico esperto: tutto questo in pochi attimi e in maniera affidabile. 

Perche' non avete pensato di utilizzare macchine fotografiche digitali basandovi invece su telecamere 3ccd ?
Ing. Burroni:
Per prima cosa la qualita' cromatica offerta anche oggi da molte camere digitali non e' elevata poiche' generalmente viene utilizzato un solo sensore ccd. La risoluzione spaziale e' ridondante rispetto alle reali esigenze e ci si 

puo' trovare a gestire immagini di grosse dimensioni (o nella peggiore ipotesi compresse in jpeg) che appesantiscono l'indagine del clinico rallentando i tempi di esame del paziente senza costituire vantaggi. Un altro punto importantissimo era ppresentato dalla necessita' dell'immediatezza di visualizzazione e interpretazione computerizzata che con tecnologia a risoluzione ridondante costituisce piu' un impedimento che un vantaggio. Abbiamo percio' optato per uno strumento in cui e' sufficiente cambiare l'ingrandimento istantaneamente per analizzare i dettagli in maniera approfondita. 
Prof. Andreassi:
Al Congresso Mondiale del Melanoma, tenutosi a Venezia nel 1993, con Burroni e Dell'Eva portammo le nostre prime esperienze e ci confrontammo con la Comunita' scientifica. Ricordo che rimasero tutti meravigliati della qualita' delle immagini e della velocita' e accuratezza del Sistema percepii un notevole interesse per l'argomento [21. Oggigiorno, in occasioni analoghe, mi capita spesso di osservare immagini di lesioni pigmentarie troppo sature o scure, o comunque inadeguate. In tali' circostanze la domanda e' se non sarrebbe meglio abbandonare apparecchiature che seppure poco costose, risultano inadatte.

Il clinico valuta l'immagine sulla base della propria conoscenza e l'intevento psicologico della memoria coregge e compensa le informazioni pervenute alla corteccia cerebrale. Cosa succede con le macchine?
Ing. Burroni:
I computers non sono adattivi e le cose si complicano ulteriormente quando si cerca standardizzazione e riproducibilita' senza far ricorso ad adeguate tecnologie. 

Una analisi dell'immagine diagnostica si basa su un linguaggio complesso derivante da un vasto numero di concetti e definizioni. Con l'avvento delle nuove tecnologie si sono sviluppati metodi matematici che permettono di trasformare le impressioni cliniche soggettive in numeri: e' compito dell'Ingegneria Biomedica studiare insieme agli specialisti del settore i tipi di variabile che possano risultare stabili e significative senza ridondanza.
Talvolta e' anche qualche fortunata intuizione che puo' aiutare a risolvere brillantemente un problema. Voglio raccontarle un episodio. Con Giordana Dell'Eva ci stavamo recando all'Universita' di Melbourne dove il Prof. Robin Marks ci aveva invitati nel 1994 per studiare insieme i criteri digitali dell'ABCD: vedendo dall'aereo le isole della Barrier Reef mi venne in mente una certa somiglianza degli atolli' con le lesioni pigmentate cutanee in termine di frastagliature, clusters interni di colore e depigmentazione. Decisi cosi' di chiamare 1sole di colore" l'analisi della distribuzione di pigmentazione internamente alle lesioni. Nel 1996 il Sistema valutava automaticamente 36 variabili [3]. Al Quarto Congresso Mondiale del Melanoma di Sydney presentammo i risultati [4] in termine di accuratezza diagnostica ottenuti tramite reti neuronali dimostrando di superare il 96% di sensibilita' con un numero molto basso di falsi positivi. 
Prof. Andreassi: 
La valutazione delle "Isole di Burroni" completava l'analisi globale numerica della lesione: la valutazione di bordi, geometrie, colori e tessiture era infatti insufficiente a descriverla pienamente. Proprio recentemente abbiamo dirnostrato la scarsa importanza diagnostica delle geometrie fini della diagnosi precoce del melanoma e della sua differenziazione dal nevo atipico [5] 
Quale evoluzione ha subito il prototipo iniziale dello strumento? 
Ing Burroni:
Nel corso degli anni abbiamo realizzato un microscopio portatile basato su ottiche planari e telecamera 3CCD. Attualmente utilizziamo anche ottiche polarizzate con luce angolata di 15 gradi, come vuole la dermatoscopia, al fine di migliorare il dettaglio tessiturale. Il Sistema DB-Mips attuale utilizza 49 variabili automatiche e classifica le lesioni utilizzando tre diversi classificatori: rete neuronale, similitudine e analisi discriminante. Il tutto ovviamente mentre il clinico osserva in tempo reale la lesione. Mentre una volta c'era l'esigenza di estrarre il bordo, adesso tutto questo avviene in maniera trasparente: del resto da quella fase di bordi e geometrie sono passati 13 anni e per noi rappresenta la preistoria. 
Si puo' parlare di diagnosi automatica ? 
Prof. Andreassi:
 Noi parliamo di diagnosi assistita utilizzabile dal dermatologo esperto. Il Sistema e' automatico ma riteniamo che sia doverosa la sua collocazione in una utenza di dermatologi, i quali possono contare su una quantita' di dati riproducibili, in grado di rendere la diagnosi piu' affidabile. Ing. Burroni: Dal 1987 sono state archiviate con questo strumento oltre 145.000 lesioni standardizzate. In uno studio rnulticentrico abbiamo recentemente analizzato le immagini di oltre 2000 lesioni, tra le quali 493 melanomi, provenienti da diversi centri dotati dello stesso strumento DB-Mips e provviste di diagnosi istologica. La Dott.ssa Corona e il Dott. Sera dell'IDI di Roma hanno effettuato il controllo di classificazione automatica tramite sistemi di analisi discriminante dimostrando un'accuratezza diagnostica parametrica dei Sistema superiore al 96% sulle lesioni melaocitarie presentando i dati durante il recente congresso Sidev-Adoi di Roma. Nella classificazione per similitudine, utilizzata anche per le lesioni non melanocitarie, e' stata riscontrata un'accuratezza supenore al 90%. 
Qual'e' il vantaggio della classificazione per similitudine? In Burroni:
E' enorme e consiste nell'offrire al clinico esperto anche le motivazioni della diagnosi assistita mostrando anche le lesioni che maggiormente assomigliano a quella in esame. In collaborazione con il Prof. Cristofolini, Presidente della Lega Tumori di Trento, stiamo attualmente sperimentando questo Sistema su tutti i tipi di lesione comprese quelle rilevate al fine di valutare la fattibilita' dello screening automatico alla popolazione [6-71 A tale proposito e' stato ulteriormente velocizzato lo strumento al fine di permettere di osservare 15 lesioni in un secondo. Il clinico utilizza quindi lo strumento come una sorta di metal detector che, mentre visualizza ad alta risoluzione le immagini delle lesioni, ne fornisce istantaneamente la diagnosi. 
Nella pratica odierna in cosa consiste l'esame? 
Prof. Andreassi:
Il paziente viene fatto spogliare e i dati anamnestici memorizzati nell'opportuna cartella clinica standardizzata guidati dal computer. Quindi vengono osservate tutte le lesioni con il "check automatíco" sotto il controllo del dermatologo: di ciascuna lesione vengono mostrate anche le misurazioni in sovraimpressione in tempo reale ed e' possibile effettuare il filtro delle "Isole di Burroni" per aumentare il dettaglio. Dopo questa veloce operazione l'esperto archivia le lesioni da documentare e il Sistema stampa automaticamente il report con le misurazioni, la descrizione automatica e l'immagine a qualita' fotografica. In caso di chiesta il computer puo' indicare in una frazione di secondo le immagini somiglianti a quella esame e visualizzarne la foto digitale dell'istologia. Il computer effettua anche la diagnosi differenziale di molti tipi di lesioni pigmentate, sia melanocitiche che non melanocitiche. 
Quali sono le prospettive del metodologia per il futuro?
Prof. Andreassi: 
Stiamo potenziando il numero di casi istologicamente docmentati onde affinare ulteriolmente l'esame delle lesioni bordeline Abbiamo anche focalizzato la nostra attenzione sulla telemedicina orientata alla consultazione remota di immagini digitali in tempo reale. Il sistema DB-Mips consente di inviare e ricevere immagini standardizzate per la telemedicina con un semplice click di mouse. In questo caso agiamo da centro diagnostico di riferimento con i Sistemi situati i sedi remote.

BIBLIOGRAFIA

[1] Cascinelli N, Ferrario M, Tonelli T, Leo E. A possible new tool for clinical diagnosis of melanoma: The computer. J Am Acad Dermatol 16:361-367, 1987. 

[2] Andreassi L et al, Computerized analysis of melanoma: an experience in Siena, Third International Conference on Melanoma, 1993, Mel.Res,Suppl,1993. 

[3] Burroni M., Deil'Eva G.,Alparone L., Santini S. Digital epilumínescence microscopy : A real time computer system. JEADV. 1996; 7 (Suppl 2):S86. 

[4] Burroni M., Dell'Eva G., Puddu P., Atzori' F., Bono R., Ferranti G. et al. Early diagnosis of melanoma using an artificlal neural network system. Melanoma Res. 1997; 7(Suppl):S58. 

[5] L. Andreassi, R. Perotti, P.Rubegni, M. Burroni, G. Ceveniní, M. Biagioli, P. Taddeucci, G. Dell'Eva. P. Barbini. Digítai Dermoscopy Analysis for the Differentiation of Atypical Nevi and Early Melanorna : A New Quantitative Semiology. Arch Dermatol 135:1459-1465 1999. 

[6] Bauer P, Cristofolini M et al. Digital epiluminescence microscopy: usefulness in the differential diagnosis of cutaneous pigmentáry lesions. A statistical comparison between visual and computer inspection. Melanoma Res.;4:345-350, 2000.

 [7] Burroni M. Understanding Digital Melanoma : Islands of Colors. Melanoma Res.; 11, SupplA.1: 22-23, 2001.