Ricerca biologia per la lotta alla psoriasi

Ricerca biologia per la lotta alla psoriasi

La ricerca biologica nel campo della lotta alla psoriasi esplora le possibilita' terapeutiche di nuovi anticorpi monoclonali specifici nei riguardi di alcune citochine 

dei Dottori Prignano F. (1) Bonciolini V. (2) Bonciani D. (2) Pescitelli L.(1) Emmi G. (3) Lotti T. (1) 1 Department of Dermatological Science, University of Florence, Florence, Italy; 2 C.I.D.E.B.I.P. (centro interuniversitario di dermatologia e biologia psicosomatica), Florence, Italy; 3 Department of Biomedicine, Univercity of Florence, Florence, Italy

I linfociti T CD4+ hanno un ruolo fondamentale nell’immunita' cellulo-mediata, dirigendo i vari meccanismi effettori che portano all’eliminazione di diversi tipi di antigeni. Classicamente i linfociti T CD4+ vengono distinti in due sottopopolazioni in base al profilo citochinico prodotto. Si distinguono pertanto i linfociti T CD4+ Th1, in grado di produrre essenzialmente IFN-γ, e i linfociti T CD4+ Th2, che secernono principalmente IL-4. Negli ultimi anni sono state individuate due nuove sottopopolazioni di linfociti T CD4+: i linfociti T regolatori, che partecipano alla tolleranza nei confronti di antigeni self ed i linfociti T CD4+ Th17, cosi' definiti per la loro capacita' esclusiva di produrre IL-17A e altre citochine, quali IL-17F, IL- 22, IL-26, IL-6 e TNF-α. Ancora controverso appare il ruolo fisiopatologico dei linfociti Th17 nell’uomo. A oggi il ruolo patogenetico di tali cellule e' stato accertato esclusivamente nella sindrome iper-IgE (o sindrome di Job). Il modo in cui le cellule Th17 potrebbero essere implicate nelle malattie autoimmuni e in quelle infiammatorie croniche non e' stato ancora del tutto chiarito. Studi istopatologici hanno dimostrato che i tessuti interessati da flogosi cronica in pazienti affetti da sclerosi multipla, artrite reumatoide, morbo di Crohn e psoriasi presentano un infiltrato prevalentemente costituito da linfociti Th17. La psoriasi e' una malattia infiammatoria cronica caratterizzata da iperplasia epidermica, angiogenesi dermica, e un infiltrato di monociti, cellule dendritiche e linfociti T storicamente considerata Th1-mediata. Attualmente sembra piu' plausibile che i linfociti Th17 e quelli Th1 giochino entrambi un ruolo patogenetico, sebbene in momenti differenti dello stesso processo patologico. Nella cute psoriasica e' stato riportato un incremento nell’ espressione della sub unita' p40, che costituisce sia l’ IL-12 che l’ IL-23, rispettivamente Th1 e Th17 selettive (1). Cio' che differenzia tali due citochine e' la seconda sub unita', rappresentata da p35 per IL-12 e da p19 per IL-23. La conferma del coinvolgimento dell’ asse Th17 deriva da studi in vivo eseguiti su topi, in cui sono state effettuate iniezioni cutanee di IL-23 con il risultato di una induzione di lesioni psoriasi che, caratterizzate da iperplasia epidermica e infiltrato infiammatorio, mediato da TNF-α , IL-22 , IL-17A ed IL-17F (2). Tra le suddette citochine nel sangue di pazienti affetti da psoriasi e' stato riscontrato un incremento di IL-22, che e' stata poi dimostrata essere responsabile della proliferazione e del differenziamento dei cheratinociti, interagendo con specifici recettori espressi sui linfociti Th17. I livelli di espressione di IL-22 sono influenzati da IL-6 ed IL-23, a loro volta implicate nel processo differenziativo delle cellule Th17. I migliori dati relativi a un ruolo principale dei linfociti Th17 e dell’asse IL-23 IL-17 nella patogenesi della psoriasi vengono dai risultati degli studi clinici effettuati su pazienti con psoriasi trattati con un anticorpo in grado di bloccare selettivamente l’IL-23. A questi si aggiunge la comprovata efficacia terapeutica di etanercept nel trattamento di pazienti psoriasici, farmaco anti TNF-α, che si e' dimostrato in grado di ridurre citochine Th17 specifiche, tra cui: l’IL-17, IL-22, IL-6, IL-1β e IL-23. Ustekinumab e' un anticorpo monoclonale completamente umano, IgG1k, che inibisce l'attivita' dell'IL-12 e dell'IL-23 legando, con alta affinita' e specificita', la sub unita' p40, a comune tra IL-12 e IL-23, e impedendo cosi' il legame con l'IL-12 recettore β1 (IL-12Rβ1) presente sulla superficie di cellule immuni (3). Si ritiene che l'anticorpo non abbia un'affinita' per IL-12/23 gia' legata al proprio recettore; e' quindi apparentemente improbabile che l'anticorpo sia in grado di attivare i processi di citotossicita' complemento o anticorpo-mediati (3). Ad oggi sono stati svolti sette studi clinici riguardanti l'impiego di ustekinumab nei pazienti con psoriasi a esclusiva localizzazione cutanea (4, 5, 6, 7, 8, 9). Due studi clinici di Fase 1 sono stati effettuati in pazienti con psoriasi per valutare sicurezza, farmacocinetica e risposta clinica di una singola dose di ustekinumab somministrato per via intravenosa (5) o sottocutanea (4). Uno studio di Fase 2 (6) e due studi di Fase 3 (7, 8) sono stati condotti per valutare l'efficacia e la sicurezza di ustekinumab somministrato per via sottocutanea rispetto a placebo. 

attualmente impiegati nella terapia della psoriasi (infliximab ed adalinumab) (11). Ovviamente sono necessari ulteriori studi clinici di comparazione per convalidare queste conclusioni. L’unico studio di comparazione al momento disponibile, quello tra ustekinumab ed etanercept, appare inoltre essere non del tutto esaustivo visto che i metodi e i risultati sono al momento presenti solo sotto forma di abstract. Per quanto riguarda la sicurezza ustekinumab si e' mostrato abbastanza ben tollerato dai pazienti che hanno partecipato agli studi clinici. Ovviamente, pero', studi a lungo termine sono necessari per capire con precisione quali siano i rischi a cui il paziente va incontro sottoponendosi a questa terapia. L’estensione a 5 anni del follow-up e l’analisi di tali dati, servira' proprio per poter meglio caratterizzare il suo profilo di sicurezza. Riguardo alla facilita' d’ uso, la terapia con ustekinumab sembra poter garantire il vantaggio della somministrazione per via sottocutanea, sicuramente piu' comoda per i pazienti della somministrazione per via endovenosa. Inoltre la possibilita' di effettuare la terapia ogni tre mesi garantisce netti benefici per i pazienti, soprattutto per coloro che hanno uno stile di vita molto dinamico. Poiche' entrambi i trials PHOENIX sono stati condotti su pazienti residenti in America del Nord e in Europa occidentale, non e' possibile generalizzare i risultati ottenuti anche su pazienti provenienti da altre zone del mondo. Attualmente, le prove di verifica sono in corso per accertare la riproducibilita' dei risultati anche in altre popolazioni. Per quanto riguarda, infine, il possibile impiego di ustekinumab anche nei pazienti con artrite psoriasica, sono sicuramente necessari ulteriori studi clinici su un campione piu' ampio e con criteri di inclusione ed esclusione piu' rigidi di quelli presenti nell’unico trial al momento disponibile. In conclusione, il proseguimento dello studio PHOENIX e di altri trials clinici permetteranno una ulteriore valutazione del profilo sicurezza e di efficacia di questo nuovo farmaco biologico.

Bibliografia
1) Wilson NJ, et al. Development, cytokine profile and function of human interleukin 17-producing helper T cells. Nat Immunol 2007;8:950–957.
2) Chan JR, et al. IL-23 stimulates epidermal hyperplasia via TNF and IL-20R2-dependent mechanisms with implications for psoriasis pathogenesis. J Exp Med 2006;203:2577–2587.
3) Product monograph. Stelara (ustekinumab). Toronto, Ontario: Janssen - Ortho Inc., December 2008.
4) Gottlieb AB, Frederick BS, Everitt DE, et al. A phase 1 study evaluating the safety, pharmacokinetics, and clinical response of a human IL-12 p40 antibody administered subcutaneously in subjects with plaque psoriasis (abstract). J Am Acad Dermatol 2005;52(suppl):172.
5) Kauffman CL, Aria N, Toichi E, et al. A phase I study evaluating the safety, pharmacokinetics, and clinical response of a human IL-12 p40 antibody in subjects with plaque psoriasis. J Invest Dermatol 2004; 123:1037-1044.
6) Krueger GG, Langley RG, Leonardi C, et al. A human interleukin-12/23 monoclonal antibody for the treatment of psoriasis. N Engl J Med 2007; 356:580-592.
7) Leonardi CL, Kimball AB, Papp KA, et al. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomised, double-blind, placebo- controlled trial (PHOENIX 1). Lancet 2008;371:1665-1674.
8) Papp KA, Langley RG, Lebwohl M, et al. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 52-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 2). Lancet 2008;371:1675-1684.
9) Griffiths C, Strober B, van der Kerkhof PCM, et al. A phase 3, multicenter, randomized study comparing ustekinumab and etanercept for the treatment of moderate to severe plaque psoriasis (abstract). Presented at: 17th meeting of the European Academy of Dermatology and Venereology, Paris, France, September 17–21, 2008.
10) Gottlieb A, Menter A, Mendelsohn A, Shen YK, Li S, Guzzo C, Fretzin S, Kunynetz R, Kavanaugh A. Ustekinumab, a human interleukin 12/23 monoclonal antibody, for psoriatic arthritis: randomised, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. Lancet 2009;373(9664):633-640.
11) Scanlon JV, Exter BP, Steinberg M, Jarvis CI. Ustekinumab: treatment of adult moderate-to-severe chronic plaque psoriasis. Ann Pharmacother. 2009;43(9):1456-1465.