IL RUOLO DEI PROTOBIOTICI

del Dott. Giorgio Ciprandi e della Dott.ssa MariAngela Tosca Allergologia ed Immunologia Clinica, DI.M.I., Universita' di Genova

Numerosi studi clinici condotti in eta' pediatrica suggeriscono l’uso dei probiotici come immunostimolanti per la prevenzione e come coadiuvanti nella terapia d’infezioni e di allergie

Fino a 50 anni fa le patologie infettive a carico dell'apparato digerente, in particolare la diarrea acuta, erano la condizione morbosa piu' frequente. Oggi, nei paesi a "stile di vita occidentale" le patologie piu' comuni sono a carico delle vie aeree: in particolare, fino al 50% dei bambini del Nord Europa sono affetti da allergie respiratorie (1,2,3,4,5,6). Questa elevata prevalenza e' in costante e progressivo incremento e la gravita' delle patologie allergiche e' pure in crescita in termini di associazione tra piu' patologie (es. asma piu' rinite) e di numero di sensibilizzazioni. Una possibile spiegazione patogenetica e' legata alla "hygiene hypothesis" (7), un'interpretazione in chiave immunologica della variazione delle patologie pediatriche dalle forme infettive verso le patologie allergiche, il cui razionale si basa sulle modificate condizioni di tipo e intensita' di stimoli dell'ambiente microbico, che associate al miglioramento delle condizioni igienico-sanitarie hanno contribuito allo sviluppo delle allergie. La fisiologica maturazione del sistema immunitario avviene gradualmente: il feto risponde immunologica verso  antigeni, che attraverso la placenta sono presentati al suo primitivo sistema immunitario. Inoltre l'unita' feto-placentare e' fonte di una intensa attivita' immunologica, in quanto l'ambiente feto-placentare e' caratterizzato da una polarizzazione Th2, cioe' una sintesi aumentata di citochine (quali l’IL4, l’IL5, l’IL9 e l’IL13) rilasciate dai linfociti helper di tipo 2, ai fini di evitare un possibile rigetto materno nei confronti del feto (evento tipicamente mediato dai linfociti Th1) (8). La maturazione del sistema immunitario in senso Th1 e' un processo dinamico, che deriva dalla complessa interazione tra la componente genetica individuale e l'insieme degli stimoli dell'ambiente esterno (9). Pertanto, anche per la ricircolazione linfocitaria, appare evidente che il GALT (tessuto linfatico associato alle mucose) nella sua integrita' (nasale, bronchiale, ma anche intestinale) ha un ruolo fondamentale nel controllo della risposta immunitaria e quindi, a seconda del tipo e del grado di stimolazione, puo' indurre una risposta Th1 (fisiologica e protettiva) o Th2 (atopica). In questo contesto quindi il tratto digerente potrebbe rivestire un ruolo di protagonista nel gestire le fasi di maturazione della popolazione linfocitaria. Secondo Bjorksten una "pressione" persistente sul sistema immunitario a opera dei batteri, che colonizzano il canale enterico, sarebbe in grado di prevenire il manifestarsi di sensibilizzazioni allergiche (10). Questa ipotesi venne formulata in seguito all'osservazione della diversa preponderanza di ceppi batterici in due popolazioni di bambini: gli estonici (a bassa prevalenza di allergie) presentano una prevalenza di Lactobacilli ed Eubacteria nella loro microflora batterica, mentre i bambini svedesi (ad alto impatto di allergie) hanno una prevalenza di Clostridia (11). Un altro studio dimostro' che nei bambini allergici era presente una colonizzazione enterica di Lactobacilli minore rispetto ai bambini normali, mentre prevalevano batteri aerobici (coliformi e S. aureus). Questi risultati, confermati da altri studi, dimostravano elevati livelli di acido i-caproico (marker di colonizzazione del Clostridium difficile) nelle feci di bambini allergici. La diversa composizione della microflora enterica tipica dei bambini allergici appare quindi essere rilevante per stabilirne un nesso di causalita' con la risposta IgE-mediata. Al contrario, tutti gli sforzi profusi nel migliorare le condizioni sanitarie e igieniche dei nostri bambini, hanno contribuito allo sviluppo di allergie. In particolare certe tecniche di sterilizzazione alimentare, tese non solo alla "igiene" dei prodotti ma anche al profitto commerciale (vedi durata delle confezioni), hanno contribuito in maniera indiscriminata a fornire prodotti pressoche' privi di valore biologico. Pertanto possiamo affermare che la ritardata maturazione della risposta immune costituisce un fattore responsabile dell'incremento delle allergie e dell'asma (13). L’ipotesi, suffragata da evidenze clinico-epidemiologiche e immunopatologiche, fornisce le basi teoriche per una strategia di prevenzione primaria delle allergie, fondata su una precoce stimolazione della maturazione Th1, impiegando stimoli "fisiologici", che mimino le condizioni presenti nei paesi sottosviluppati, senza ovviamente i rischi infettivi. La flora enterica dei bambini allergici presenta una preponderanza di certi batteri (Clostridia) a scapito di altri (Lactobacilli), per cui una soluzione sta nel sostituire una specie colonizzante con un’altra "protettiva”. Questo ceppo batterico deve pero' garantire a livello enterico una "pressione continua" sul sistema immunitario, una stimolazione microbica di tipo diversificato, persistente e rinnovata, nei confronti del GALT e dei linfonodi drenanti, finalizzata al riequilibrio della polarizzazione linfocitaria in senso Th1 e in accordo con l'"hygiene hypothesis".

interesse come "alimento funzionale", nel contesto della diffusione dell’autoprescrizione e del fiorire della cosiddetta medicina naturale (14). Bisogna poi considerare altre due categorie di supplementi dietitici correlati ai probiotici:

• i prebiotici: ingredienti alimentari non digeribili, che favoriscono la crescita e l'attivita' di batteri intestinali benefici;

• i simbiotici: l'associazione di probiotico piu' prebiotico con effetti favorevoli sull'equilibrio della flora enterica.

I probiotici sono costituiti essenzialmente dai cosiddetti "fermenti lattici" (Lactic Acid Bacteria), batteri anaerobi in grado di produrre acido lattico a partire da differenti substrati dietetici: Bacteroides, Bifidobacteria, Eubacteria, Peptostreptococcus e Fusobacteria. I piu' frequentemente utilizzati sono i Lactobacilli, i Bifidobacteria e alcuni ceppi di Streptococcus.

In pratica il loro utilizzo puo' avvenire attraverso l'ingestione di prodotti caseari fermentati o di preparazioni da banco contenenti batteri vivi liofilizzati.

I  probiotici per essere efficaci devono rispondere alle seguenti caratteristiche:

• rimanere vitali durante il periodo di conservazione e d’uso,

• esercitare un effetto benefico sull'organismo ospite,

• non essere ne' patogeni ne' tossici,

• contenere un elevato numero di cellule vitali,

• essere in grado di sopravvivere nel tratto digestivo,

• poter aderire alle cellule epiteliali mucosali,

• esercitare funzioni metaboliche a livello enterico,

• produrre sostanze antagonizzanti i patogeni.

I vantaggi conseguenti all'assunzione di probiotici consistono nell’alleviare i sintomi da malassorbimento del lattosio, aumento delle resistenze naturali nei confronti delle infezioni intestinali, miglioramento dei processi digestivi, stimolazione della risposta immune.

Principali indicazioni terapeutiche dei probiotici

• Malassorbimento di lattosio: alla nascita tutti i mammiferi dispongono di sufficienti quantita' di lattasi per digerire il lattosio presente nel latte materno. In numerosi soggetti, la progressiva riduzione dell'attivita' lattasica, comporta la comparsa di fastidiose manifestazioni cliniche (meteorismo, flatulenze, coliche e diarrea) in seguito all'assunzione di latte e prodotti caseari. e' stato dimostrato che l'assunzione di certi probiotici (in particolare vari ceppi di Lactobacillus e Streptococcus thermophilus) esercita un'attivita' lattasica nel lume enterico, facilitando la digestione e quindi alleviando l'intolleranza.

• Enterocolite necrotizzante del prematuro: e'e' stato dimostrato che un supplemento giornaliero di Lactobacillus rhamnosus riduce il rischio di contrarre l'enterocolite necrotizzante, per cui e' ipotizzabile che sia utile modificare la flora intestinale degli immaturi, aumentando la quota di batteri non patogeni.

• Diarrea: questo e' il campo di utilizzo piu' esteso e documentato da decenni. Esistono studi controllati che hanno dimostrato un'efficacia (in particolare di ceppi di Lactobacilli) nel trattamento di episodi ricorrenti di diarrea da Clostridium difficile, nella prevenzione della diarrea del viaggiatore e nella riduzione dell’alterazione microbica enterica in corso di terapia antibiotica. Per la diarrea in eta' pediatrica, ricerche controllate hanno evidenziato una significativa riduzione della durata della diarrea nei bambini che assumevano precocemente all'insorgere dei sintomi ceppi di Lactobacilli. In termini generali l'impiego di probiotici durante un episodio diarroico determina un accorciamento della durata della malattia variabile tra uno e tre giorni. Gli effetti clinici sono accompagnati da un'aumentata produzione di IgA secretorie e da una riduzione dello shedding del rotavirus. Inoltre si e' visto che, un consumo regolare di probiotici per un periodo continuativo (nell'ordine di settimane o di mesi) riduce significativamente l'incidenza di episodi di diarrea acuta in bambini, che assumevano supplementi di probiotici (quali i bifidobatteri o il S. thermophilus) nelle formule. Altri studi a lungo termine suggeriscono l'impiego di probiotici per periodi protratti in considerazione della potenzialita' preventiva e della loro sicurezza.

• Infezioni virali: la dimostrazione dell'attivita' preventiva e terapeutica esercitata dai probiotici nei confronti di virus intestinali e' legata alla stimolazione del GALT, che induce un aumento della risposta anticorpale. Per tale motivo, potrebbero essere intraviste diverse applicazioni dei probiotici nel potenziare la risposta immunologica alle vaccinazioni, nel ridurre possibilmente il numero delle inoculazioni e nell'incrementare la protezione naturale passiva legata all'allattamento materno, somministrando probiotici alla nutrice.

Per finire, uno studio molto recente mostra che l'impiego di Lactobacillus in bambini frequentanti l'asilo nido riduce significativamente l'incidenza di infezioni respiratorie, la loro gravita' e la prescrizione di antibiotici rispetto al gruppo di controllo (16). Oltre ad aprire nuove e interessanti prospettive preventive cio' offre delle ricadute di ordine farmacoeconomico e sociale di non poco rilievo, tanto da indurre la pubblicazione di un editoriale a sostegno di questa nuova strategia di intervento (17).

• Allergie: il razionale per l’intervento sulla microecologia enterica finalizzato alla prevenzione e prospetticamente al trattamento delle malattie allergiche si basa su quattro aspetti:

1) La ricordata "hygiene hypothesis" che permette di spiegare il rapido incremento delle allergie come conseguenza di una ridotta esposizione a microbi durante la prima infanzia. 

2) La risposta Th2 e' tipicamente associata alla sintesi di IgE. Pertanto il persistere di una polarizzazione Th2 favorisce lo sviluppo di allergie. A questo riguardo e' stato dimostrato che specifici ceppi di probiotici sono in grado di indurre un riequilibrio della polarizzazione delle cellule T in senso Th1.

3) L'immaturita' della barriera mucosale enterica favorisce il transito di antigeni, rendendo suscettibile il bambino a sviluppare una risposta flogistica verso antigeni intraluminali. La tolleranza orale e' un fenomeno che si acquisisce nel tempo, anche in conseguenza di un’efficiente degradazione degli alimenti. e' stato osservato che i probiotici promuovono una piu' rapida induzione dei meccanismi di tolleranza, inviando segnali maturativi per le funzioni di barriera mucosale.

4) Una delle caratteristiche principali della risposta infiammatoria nei confronti di antigeni alimentari e' rappresentata dalla produzione di citochine proinfiammatorie, quali il TNFa. Alcuni ceppi di probiotici sono in grado di modulare il rilascio di citochine proinfiammatorie e antinfiammatorie, (in particolare e' stata dimostrata una riduzione di IL4 e un incremento di IL10 e di TGFb), inducendo cosi' un miglioramento della funzione intestinale. Inoltre, la presenza di un processo infiammatorio enterico e' di per se stessa causa di uno squilibrio della microflora, creando cosi' un circolo vizioso. Pertanto l'apporto di probiotici esogeni ristabilisce un equilibrio enterico. In particolare, gli obiettivi dell'impiego dei probiotici in allergologia sono: valutare la possibilita' di intervenire a livello delle varie fasi della storia naturale della reazione allergica; ridurre il rischio di sviluppare manifestazioni allergiche; controllare i sintomi delle allergopatie.

Esistono ad oggi diversi studi clinici controllati, che hanno dimostrato una efficacia clinica in alcune malattie allergiche (18). La maggior parte, riguardanti l'impiego di probiotici nelle reazioni IgE-mediate, sono stati condotti in Finlandia dal gruppo della Isolauri, che ha dimostrato una significativa efficacia terapeutica nel trattamento della dermatite atopica e dell'allergia alimentare in eta' pediatrica (19, 20). Sulla rivista Lancet, la Isolauri ha riferito della capacita' preventiva dei probiotici nei confronti dell'insorgenza di manifestazioni precoci di allergia in bambini a elevato rischio di sviluppare allergie. Questo studio controllato valutava l'effetto preventivo, considerato fino all'eta' di due anni, di un trattamento con Lactobacillus somministrato alla madre 2-4 settimane prima del parto e poi o alla madre se allattava o al lattante direttamente nella formula per 6 mesi (21). I risultati dello studio hanno dimostrato che la frequenza della dermatite atopica nel gruppo di bambini trattati era la meta' rispetto al gruppo di controllo.

Sicurezza clinica e tollerabilita'

L'eventualita' di un uso protratto di probiotici esige un ottimo profilo di safety, ancora piu' cogente quando l'impiego avviene in eta' pediatrica. L'assunzione frequente di yogurt non ha mai causato eventi avversi. Una recente review di 143 trial condotti con probiotici in piu' di 7500 soggetti, in un periodo compreso tra il 1961 e il 1998, non riportava nessun evento avverso (22). Peraltro sono stati riportati alcuni casi di batteriemia, conseguente all'assunzione di Lactobacilli, in soggetti immunodeficienti.

Pertanto sulla base dei dati disponibili in letteratura e sull'uso ormai ben consolidato nella pratica clinica si puo' ragionevolmente ritenere che l'impiego, anche protratto, dei probiotici possa essere ritenuto sicuro.

Tab. 1: i piu' comuni probiotici

Lactobacilli

• L. acidophilus 

• L. casei

• L. delbrueckii (subsp. bulgaricus)

• L. reuteri

• L. brevis 

• L. cellobiosus 

• L. plantarum

Bifidobacteria

• B. bifidum 

• B. adolescentis 

• B. animalis

• B. infantis

• B. thermophilum

Cocci Gram positivi

• Lactococcus lactis (subsp. cremoris)

• Streptococcus salivarius

• Enterococcus faecium

• S. diaacetylactis

• S. intermedius

 Tab. 2 : i principali prebiotici

FOS (frutto-oligosaccaridi)

• Inulina

GOS (galatto-oligosaccaridi)

• Lattulosio

• Lactilolo

Tab. 3: simbiotici

Bifidobacteria + FOS
Lactobacilli + lactilolo
Bifidobacteria + GOS

Tab. 4: classificazione ATC dei probiotici

A07FA microorganismi antidiarroici
Vaccino Colibacillare (Lisenteral)
Vaccino Subtilico (Domuvar, Enterogermina, Lisbak 2)

AO7FA01 organismi produttori di acido lattico
Enterobatterio Lattofermentante Liofilizzato (Bioflorin)
Fermenti lattici (Fermenturto, Yovis)
Lactobacillus Acidophilus (Lacteol forte)
Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus Delbrueckii, Streptococcus thermophilus (Endolac)

A07FA02 Saccaromyces boulardii
Saccaromiceti Boulardii (Codex)

A07FA51 organismi produttori di acido lattico, associazioni.
Bifidobacterium bifidum, Lactobacillus acidiphilus (Infloran Berna)

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