Un antibiotico per la pelle

Studiando il profilo farmacologico e terapeutico della mupirocina si comprende perche’ la sua attivita’ antimicrobica si svolge in maniera ottimale a livello della cute.

Prof Gino Verna, clinica dermatologica, universita' di Bari
dr.ssa nicoletta Cassano, specialista in Dermatologia e Venerologia

La mupirocina (acido pseudomonico A) e’ un antibiotico estratto dal microrganismo Pseudomonas fluorescens, la cui attivita’ antimicrobica si esercita principalmente su alcuni Gram-positivi con una minima concentrazione inibente (MIC) media variabile tra 0.1 e 0.5 mg/L, rappresentati dagli Stafilococchi (Staphylococcus aureus, S. epidermidis, S. saprophyticus, S. haemolyticus, S. hominis) e dagli Streptococchi(eccetto quelli di gruppo D o "enterococchi" verso cui mostra minore attivita’ con una MIC variabile da 32 a 64 mg/L).Considerando gli altri batteri Gram-positivi, il Bacillus subtilis risulta notevolmente sensibile alla mupirocina (MIC = 0.12 mg/L), mentre lo sono moderatamente l'Erysipelothrix rhusiopathiae e la Listeria monocytogenes (MIC= 8.0 mg/L).

Minore e’ l'azione contro i Gram-negativi in generale, tuttavia ottima e’ quella rivolta contro alcuni di essi, quali Haemophilus influenzae (MIC = 0.12 mg/L), Neisseria gonorrhoeae e meningitidis (MIC = 0.05 mg/L), Bordetella pertussis (MIC = 0.02 mg/L), Pasteurella multocida (MIC = 0.25 mg/L) e Branhamella catarrhalis (MIC = 0.2 mg/L). L'azione e’ batteriostatica alle MIC, ma diventa battericida a dosi maggiori, facilmente raggiungibili in sede cutanea; essa si attua per blocco della sintesi proteica dei microrganismi tramite inibizione dell'enzima isoleucil-transfer-RNA-sintetasi (1,2).

L’unica formulazione dermatologica e’una pomata al 2% (Bactroban®) che contiene polietilenglicole (PEG) 400 (58.7%) e PEG 3350 (39.1%) come eccipienti; e’ disponibile anche un topico per l’impiego specifico a livello nasale (Bactroban® nasale) contenente il sale di calcio della mupirocina al 2.15% (pari ad una concentrazione del 2% di mupirocina).Interessanti proprieta’ rendono la mupirocina un antibiotico peculiare nel suo genere:

La sua attivita’ e’ maggiore a pH acido, caratteristica che la rende particolarmente idonea all'applicazione cutanea. Tuttavia, la presenza di siero puo’ ridurre l’azione antimicrobica.
La mupirocina non altera in maniera significativa la flora microbica cutanea, indispensabile per il corretto mantenimento delle difese locali. Il rispetto dell'omeostasi microbiologica del microambiente cutaneo garantisce anche un effetto additivo di prevenzione delle infezioni (1).
La selezione di ceppi resistenti e’ modesta e molto lenta a determinarsi e tra l'altro sembra

correlata ad impiego improprio e prolungato (3). Pertanto e’ preferibile limitare il periodo di trattamento a 7 giorni in media e comunque non oltre 10 giorni.

L’acido pseudomonico A non reagisce in maniera crociata con altri antibiotici, il che ne consente l’impiego in caso di sensibilizzazione del paziente verso altri antibiotici o di antibiotico-resistenza dei microrganismi, fenomeno che frequentemente interessa gli stafilococchi. Inoltre, l’assenza di reazione crociata con altri agenti antibatterici fa sì che questi possano essere utilizzati per via sistemica nel caso di infezioni gravi o di sepsi (1).
Il rischio di tossicita’ sistemica e’ praticamente assente, come e’ indicato anche dall’assenza di modificazioni dei parametri emato-chimici. Il composto non viene apparentemente assorbito nel circolo sistemico dopo l'impiego topico, ma, qualora lo fosse per particolari circostanze (ad esempio, per esaltazione dell'assorbimento dovuto a flogosi, erosioni o ulcerazioni in sede di applicazione), la mupirocina viene rapidamente convertita nel metabolita inattivo acido monico ed altrettanto rapidamente eliminata tramite l'emuntorio renale. L'inattivazione in seguito ad assorbimento sistemico giustifica l'impiego esclusivo per via topica (cutanea o nasale) di questo antibiotico (4). L’assorbimento sistemico e’ minimo persino dopo applicazione sul 70-80% della superficie corporea in condizioni di occlusione per 8 ore (5).
Il topico e’ ben tollerato anche a livello cutaneo. La frequenza di reazioni avverse locali (bruciore, prurito, rash cutaneo) e’ stimata attorno al 3% con la pomata come tale e al 4-5% con il veicolo (PEG). Quest’ultimo, pertanto, sembra essere il maggior imputato degli sporadici casi di reazione da contatto irritante (2). Estremamente basso risulta il potenziale sensibilizzante ed irritante, fototossico e fotosensibilizzante della mupirocina, come e’ stato dimostrato da test di massimizzazione su volontari (6). La revisione della letteratura documenta la comparsa di eccezionali casi di sensibilizzazione alla pomata Bactroban® (Tabella 1).

Tab. 1. Casi sensibilizzazione al Bactroban pomata segnalati in letteratura
N.casi	agente sensibilizzante	dato bibliografico
1	polietilenglicole	Dayly 1989 (7)
1	non noto	Bork 1989 (8)
1	non noto	Breneman 1990 (9)
1	Mupirocina*	Eedy 1995 (10)
1	Mupirocina**	Zappi & Brancaccio 1997 (11)

* Applicazione della pomata sulle lesioni ulcerative
** Non eseguito pacth test con mupirocina; attestata la sua responsabilita' nell'allergia da contatto per la positivita' del pacth test con la pomata come tale e per la negativita' del test con polietilenglicole
Considerando lo spettro d'azione di questo antibiotico, esso indica lo spiccato effetto microbicida nei confronti dei germi piu’ tipicamente coinvolti nella patologia cutanea, ovvero stafilococchi e streptococchi, agenti delle piodermiti, ma spesso responsabili anche di impetiginizzazione di dermatosi preesistenti. Sono stati condotti numerosi studi clinico-batteriologici che testimoniano l'efficacia della mupirocina nelle infezioni primarie - piodermiti propriamente dette, tra le

Fig 1 Bambina di 4 anni con dermatite atopica delle piaghe antecubitali

Fig. 2 Stesso caso dopo 10 giorni di trattamento con bactroban pomata

quali spicca l’impetigine, in cui il farmaco si e’ dimostrato efficace nell’80-100% dei casi - e nelle infezioni secondarie (sovrainfezioni di lesioni preesistenti) della cute con risultati positivi nel 75-100% dei casi (Tabella 2). Studi controllati hanno evidenziato che nelle infezioni precedentemente menzionate, la piu’ studiata delle quali e’ l’impetigine, la mupirocina mostra un'efficacia in termini di guarigione clinica e microbiologica superiore al veicolo, simile o talvolta superiore ad eritromicina, cloxacillina, dicloxacillina, flucoxacillina ed ampicillina per os (in taluni casi con risoluzione in tempi piu’ rapidi), simile o maggiore alle tetracicline, all'acido fusidico, alla neomicina e alla combinazione bacitracina/polimixina B/neomicina per via topica (2,8,9,12).

Infine, l'eradicazione degli stafilococchi dalla mucosa nasale con mupirocina riveste particolare importanza in ambiente ospedaliero per scongiurare il rischio di infezioni nosocomiali (13,14).

Considerazioni su alcune particolari dermatosi

Dermatite atopica

Nelle infezioni secondarie e’ importante rammentare che curare l'infezione significa indirettamente anche ridurre lo stato infiammatorio legato alla dermatite sottostante; tuttavia, ci sono dermatiti, come quella atopica, in cui i fattori microbici giocano un ruolo cruciale. Lo S. aureus colonizza spesso la cute affetta da dermatite atopica. Esso infatti puo’ essere isolato dal 100% delle lesioni acute essudative, dal 91% delle placche croniche e anche dalla cute non lesionale nel 76% dei casi. La densita’ dei batteri correla con la severita’ dell’eczema e l’adesione del microbo alle cellule della mucosa nasale e ai corneociti e’ significativamente aumentata in corso di eczema atopico (15). Il ruolo dello S. aureus nell’eczema e’ tuttora controverso e difficile da valutare nella pratica clinica. D’altro canto, numerose esperienze attestano l’efficacia terapeutica degli antibiotici topici o sistemici nel controllo della dermatite atopica. Il coinvolgimento dello S. aureus nel circuito patogenetico di questa dermatite potrebbe essere di tipo immunologico, ad esempio attraverso l’innesco di anomale risposte umorali o cellulari. Inoltre, si e’ dimostrato che la proteina A della sua parete cellulare puo’ indurre direttamente un effetto infiammatorio sulla cute che presenta un difetto di barriera (15-17). Tra i vari prodotti di derivazione batterica, particolare interesse suscitano i superantigeni, tra cui le etossine, come maggiori candidati al ruolo di fattori scatenanti. Il superantigene viene presentato, senza preliminare processazione, in maniera MHC-non ristretta, reclutando e attivando numerosi cloni linfocitari. I superantigeni sembrano in grado di stimolare in maniera preferenziale le cellule Th2, notoriamente coinvolte nella dermatite atopica (17) e permettono l'attivazione e la migrazione dei linfociti in sede lesionale (18). Essi inoltre determinano la liberazione di citochine e mediatori proinfiammatori da parte di cheratinociti, cellule di Langerhans e macrofagi, e potrebbero indurre il rilascio IgE-mediato di istamina dai basofili (19). La stimolazione superantigenica potrebbe intervenire anche nello scatenamento e nella riesacerbazione della sintomatologia in corso di psoriasi (20,21). La mupirocina topica si e’ dimostrata particolarmente efficace per l’eradicazione dello S. aureus e, nel contempo, per il controllo della sintomatologia in pazienti affetti da dermatite atopica (16,22,23) (Figure 1 e 2).

Acne

L’intervento dei microbi nella patogenesi dell’acne si ritiene limitato a quello del Propionibacterium (P.) acnes come induttore dell’infiammazione. La mupirocina presenta in vitro un effetto limitato nei confronti del microbo (MIC > 128 mg/L), ma non si puo’ escludere che alle alte concentrazioni raggiunte in sede cutanea possa esercitare per lo meno un’azione batteriostatica contro di esso. Alternativamente, si puo’ ipotizzare che la sua attivita’ potenziale nell’acne possa essere indiretta, per esempio attraverso soppressione degli Stafilococchi (soprattutto S. epidermidis), che risultano pure aumentati nella cute affetta da acne (24), e che possiedono effetti pro-infiammatori diretti (25) ed effetti di modulazione sulla crescita del P. acnes (26). Nella nostra esperienza, sebbene condotta in maniera non controllata su una casistica ristretta, il ricorso intermittente alla mupirocina su lesioni acneiche infiammatorie si e’ rilevato utile in combinazione con altri trattamenti topici anti-acne (acido retinoico, benzoilperossido), soprattutto nel caso di lesioni escoriate. Un’altra possibile indicazione della mupirocina nell’acne e’ rappresentata dalle infezioni da S. aureus che possono aver luogo durante il trattamento con isotretinoina orale (27,28). Come e’ noto, a causa della secchezza eccessiva indotta dal retinoide, vi e’ una tendenza alla colonizzazione da parte dello S. aureus, che si osserva con una frequenza media del 15% circa e che in circa la meta’ dei casi da’ luogo a complicanze cliniche, quali impetigine, foruncoli e follicoliti.

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