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Nella grande maggioranza
dei casi l’ittero comincia ad essere percettibile nel corso della
seconda giornata di vita quando i valori della bilirubina raggiungono i
5-6 mg%, raggiunge il massimo di intensita’ intorno alle 72 ore di
vita con un valore medio di 8 mg%, quindi tende gradualmente a
decrescere e nella seconda settimana di vita non dovrebbe essere piu’
apprezzabile.
Sia l’ittero
fisiologico che patologico sono piu’ o meno evidenti a seconda dello
stato di idratazione del soggetto, della superficialita’ del letto
capillare vascolare, della presenza di un piu’ o meno adeguato
pannicolo adiposo e di eritrosi cutanea. E’ piu’ accentuato e
prolungato nei casi di ipotermia, acidosi, ipoglicemia anossia, ritardo
di alimentazione disprotidemia ed infezione. Ma quale problema si deve
porre il medico ed in particolare il pediatra-neonatologo di fronte ad
un ittero che clinicamente sia piu’ evidente di giorno in giorno ed
ancor peggio di ora in ora? L’inquadramento nosologico esatto deve
essere il piu’ rapido possibile, (gruppo, Rh, e TCD) in quanto una
diagnosi tardiva puo’ rendere vano qualsiasi intervento terapeutico.
Nell’ittero patologico,
ma anche piu’ raramente in quello fisiologico (esperienza personale di
chi scrive), un’attenta sorveglianza tramite esami di laboratorio
precoci ed un trattamento adeguato vanno rivolti in particolare ai
soggetti immaturi, potendosi determinare una encefalopatia bilirubinica
o ittero nucleare ,oltre i 20% mg, nel neonato a termine e oltre 16% mg
nell’immaturo. Tale evenienza clinica e’ inoltre legata alla
permeabilita’ della barriera emato-liquorale gia’ notevole nel
neonato nei primi 4-5 giorni di vita e ancor piu’ nell’immaturo;
concorrono lo stato di shock, l’acidosi e l’anossia, condizioni che
instaurano una vasodilatazione compensatoria distrettuale per cui il
passaggio di sostanze nel liquor e’ facilitato. La bilirubina
indiretta, essendo liposolubile, ha una elettiva affinita’ per il
tessuto cerebrale ricco di lipidi e l’impregnazione delle cellule
nervose da parte del pigmento bilirubinico e’ il motivo fondamentale
delle alterazioni nervose ricordate (vedi box).
DANNI
NEURONALI
I sintomi delle
alterazioni provocate a livello del SNC sono rappresentati da ipotonia
muscolare e indebolimento della suzione, ai quali seguono
successivamente spasticita’ muscolare con atteggiamento in opistotono,
sopore marcato e a volte convulsioni tonico-cloniche; l’esito e’ la
paralisi spastica con deficit psichico piu’ o meno marcato.
Quand’e’ che l’ittero
non e’ fisiologico?
Non sempre la
distinzione tra "ittero fisiologico" e quello patologico a
bilirubina non coniugata puo’ essere agevole; cio’ nonostante vi
sono dei criteri elaborati in questi ultimi quindici-venti anni che ci
consentano di escludere l’ittero fisiologico.
L’ittero non e’
fisiologico se:
1) si evidenzia clinicamente nelle prime 24 h di vita;
2) l’incremento dei livelli di bilirubina e’ > 5 mg/die;
3) i valori della bilirubina totale sono > di 12 mg/dl nel nato a
termine, > di 15 mg/dl nel pretermine;
4) la concentrazione di pigmento a reazione diretta e’ > di 1,5-2
mg/dl;
5) permane evidente oltre la prima settimana di vita nel nato a termine,
oltre la seconda nel pretermine.
L’assenza di questi parametri non ci permette, per esclusione, di
affermare che l’ittero e’ "fisiologico", ma anzi, la
presenza di ognuno di essi, anche singolarmente, impone una precisazione
diagnostica. Tra le cause dell’ittero "non fisiologico"
ricordiamo per sommi capi quelle da:
1) Aumentata
produzione della bilirubina non coniugata
a) malattia emolitica
del neonato (MEN) da alloimmunizzazione feto-materna nel sistema Rh, ABO
anche se l’introduzione dell’immunoprofilassi anti D e la riduzione
del numeo di gravidanze hanno notevolmente ridimensionato il problema.
b) difetti ereditari degli enzimi, fra i quali nel nostro Paese il più
frequente e’ il deficit di glucosio -6-fosfato deidrogenasi (G6PD);
c) sferocitosi ereditaria, una delle anomalie della membrana dei Globuli
Rossi che si manifesta con maggior frequenza;
d) emolisi con elevata bilirubinemia possono essere presenti nelle forme
di alfa-thalassemia;
e) iperbilirubinemia precoce, anche se poco frequente, nei processi
infettivi da virus (rosolia, CMV, Herpes simplex), infezione luetica,
toxoplasmosi, mentre le iperbilirubine associate a sepsi sono in genere
più tardive.
Al di sotto dei valori di
bilirubina, poco prima accennati, puo’ essere sperimentata con
discreto successo la fototerapia che agisce con un meccanismo di
fotodecomposizione sulla frazione indiretta della bilirubina che
verrebbe trasformata in metaboliti idrosolubili eliminabili attraverso
le vie biliari.Altro presidio terapeutico puo’ essere la trasfusione
di albumina umana (4ml/Kg) allo scopo di legare la bilirubina indiretta
in eccesso nel sangue. I cortisonici, che secondo alcuni studiosi,
attiverebbero gli enzimi epatici e i barbiturici che attiverebbero la
glicuronil-transferasi, sono stati abbandonati in quanto il loro effetto
pratico non e’ stato confermato. Ma il rimedio piu’ efficace e’
rappresentato dall’exanguino-trasfusione che e’ il solo mezzo
efficace per ridurre, in breve, il tasso elevato della bilirubina e
prevenire l’ittero nucleare.
Fino a 18-20 anni fa tale
pratica era poco agevolata per la mancanza di materiale atto allo scopo
(si usavano siringhe di vetro, recipienti per contenere il sangue da
infondere e quello da scartare a cielo aperto, sondini di gomma ecc.).
Attualmente l’uso di
moderni set costituiti da materiale di plastica a perdere, monouso, che
permettono il ricambio della quantita’ di sangue desiderato, a
circuito chiuso e nella completa asepsi, consentono di guardare alla
encefalopatia bilirubinica come ad un lontano ricordo.
IL DESTINO DELLA
BILIRUBINA
Trasporto plasmatico
La bilirubina passa in
circolo come bilirubina semplice o non coniugata (bilirubina a reazione
indiretta); la maggior parte di essa si lega all’albumina (bilirubina
non coniugata legata all’albumina) che ha funzione di proteina da
trasporto e solo in piccola parte si trova libera nel sangue (bilirubina
non coniugata libera). Riveste importanza fondamentale il legame
albumina-bilirubina poiche’ tale complesso che passa liberamente dal
plasma ai liquidi interstiziali non e’ in grado di penetrare nelle
cellule, mentre la bilirubina non legata libera penetra con facilita’
nel compartimento cellulare, e cio’ e’ di vitale importanza per le
strutture del S.N.C. come il cervelletto, il midollo allungato ed i
nuclei della base nei quali interferendo con la respirazione cellulare
puo’ causare danni irreversibili .
Metabolismo ed
escrezione
La bilirubina non coniugata legata all’albumina raggiunge per via
ematica l’epatocita ed attraversa la membrana cellulare per diffusione
ionica facilitata dalla concentrazione di due proteine (la Y e la Z) che
hanno la funzione di ricevitori e trasportatori intracitoplasmatici. La
coniugazione con una o due molecole di acido glicuronico avviene all’interno
dei microsomi ed e’ catalizzata dall’enzima glicuroniltranferasi (GT)
che trasferisce una o due molecole di acido glicuronico dal substrato
donatore, acido uridindifosfoglicuronico (UDPGA), alla bilirubina. Dopo
la coniugazione la bilirubina viene escreta nel lume intestinale con la
bile, ove viene in parte ridotta dai batteri ad urobilinogeno ed
eliminata con le feci ed in parte viene deconiugata dalla
beta-glicuronidasi intestinale e, riassorbita, raggiunge il fegato
attraverso il sistema portale (circolo entero-epatico)
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