Melatonina

Fino a dieci anni fa poco si sapeva di questa molecola la cui carenza si puo' evidenziare in situazioni fisiologiche e patologiche

della dott.ssa Francesca Colafrancesco

E' difficile trovare una molecola meno tossica della melatonina, presente in tutti gli organismi viventi, dagli esseri monocellulari all’uomo. Da diversi anni, questa sostanza sta vivendo un periodo di grande notorieta' e dagli Stati Uniti si e' diffusa anche in Europa e, piu' recentemente, in Italia. Da piu' parti ci si e', quindi, chiesto se si tratta di una moda, di un integratore anti-invecchiamento o, come sosteneva il Prof. Di Bella, di un farmaco essenziale nella terapia del cancro. Ancora una volta, per rispondere, ci si puo' solo avvalere dei dati scientifici a disposizione, cercando di capire quello che si sa sui meccanismi di azione a livello molecolare, cellulare e d’organismo della melatonina. E, di conseguenza, quali siano i possibili impieghi terapeutici legati alle attivita' certe della molecola, soprattutto nell’uomo. Affinche' ogni medico possa effettuare una scelta, il piu' possibile, consapevole. Cominciamo col dire che la melatonina e' prodotta dalla epifisi durante la notte, con un andamento ritmico circadiano basato su 24 ore e caratterizzato da livelli molto bassi durante il giorno, e da un incremento notturno che inizia intorno alle ore 20, cresce fino ai valori massimi delle 3-4 del mattino, per poi scendere ai normali valori diurni. Secondo il Prof. Georges Maestroni dell’Istituto Cantonale di Patologia di Locarno, a differenza di cio' che si crede, la sua secrezione, pur ristretta alle ore notturne, non e' stimolata dal buio. La luce recepita da cellule ganglionari fotosensibili, situate nella parte anteriore della retina, e quindi diverse dal sistema visivo, eccita alcune componenti retino ipotalamiche del nervo ottico inibendo la ghiandola pineale attraverso una complessa via nervosa che include il nucleo soprachiasmatico, i nuclei paraventricolari, il midollo allungato, il ganglio cervicale superiore e infine la ghiandole pineale. La luce inibisce il rilascio di norepinefrina a livello del pinealocita, mentre la sua mancanza durante la notte ne stimola la secrezione, con la conseguente attivazione di recettori beta e alfa-adrenergici che, a loro volta, attivano la sintesi e secrezione di melatonina. Di conseguenza una esposizione al buio durante il giorno non ne aumenta la produzione, mentre, al contrario, essa puo' essere ridotta in maniera dose dipendente dalla luce: da illuminazione (200 lux) e completamente bloccata dall’esposizione a luce molto intensa (>2500 lux). Favoriscono la produzione di melatonina la vitamina B6 e quella B3, mentre la deprimono l’alcol, il fumo, i tranquillanti, la caffeina, la vitamina B12, l’ibuprofene (antinfiammatorio) e altri farmaci. A lungo, il ruolo esercitato dalla melatonina nell’organismo umano non e' stato noto, ora si sa che i suoi effetti sono molteplici e si esercitano su vari organi e cellule. Secondo la psiconeuroimmunologia avrebbe un ruolo fondamentale nel sistema immunitario, su cui esercita un forte effetto di riequilibrio, ma questa sarebbe solo una delle sue tante funzioni fisiologiche messe in luce da recenti evidenze sperimentali. Per esempio, agendo come antagonista dell’eccesso di cortisolo, la molecola ha una importante azione antistress ed e' un modulatore sia dei ritmi circadiani che del sistema neurovegetativo. Dalla ghiandola pineale viene messa in circolo dove, a causa della sua forte liposolubilita', e' in gran parte legata all’albumina, che la veicola a livello di tutti i tessuti dell’organismo. Una volta arrivata a livello tissutale la melatonina e' in grado di agire attraverso diversi meccanismi:
a) A tutt’oggi sono stati identificati tre diversi tipi di recettori di membrana per la melatonina; Ml1a, Ml1b e solo negli animali Ml1c. Legandosi a tali recettori la melatonina sarebbe in grado di innescare secondi messaggeri intracellulari (cGMP, cAMP.
b) La melatonina entra all’interno della cellule e qui si lega a recettori nucleari RZR alpha. Nel citoplasma cellulare compete con il calcio per unirsi alla calmodulina, una proteina intracitoplasmatica ubiquitaria, e, in tal modo ne inibisce l’attivita' secretoria, contrattile, enzimatica etc.
c) All’interno della cellula, svolge una funzione di neutralizzazione dei radicali liberi, in maniera diretta e attraverso il potenziamento di enzimi in grado di neutralizzarli. 
Diverse azioni della melatonina potrebbero rivelarsi positive per l’organismo umano. Per esempio, tra gli effetti specifici mediati dai suoi recettori spicca un’azione antiproliferativa esercitata sulle cellule epiteliali prostatiche umane, sia normali che tumorali. Cio' e' dovuto alla capacita' della melatonina di dislocare il recettore per gli androgeni dalla sua sede normale nel nucleo al citoplasma della cellula, che pertanto non risponde piu' allo stimolo proliferativo degli ormoni. Siccome anche nei cheratinociti umani si e' dimostrata la presenza di recettori specifici per la melatonina, e' ragionevole pensare che l’effetto terapeutico mostrato nell’alopecia androgenetica possa dipendere da un meccanismo simile. Altre interessanti evidenze sperimentali hanno gia' trovato un riscontro terapeutico nella pratica clinica, per altre si attendono i risultati di ricerche ancora in corso. 
Vediamo di cosa si tratta:
• La melatonina e' in grado di regolare la Temperatura corporea riducendola di circa 0.3°C quando e' somministrata durante il giorno. Se viene somministrata durante la notte, quando la melatonina endogena e' normalmente prodotta, la melatonina non esercita un effetto ipotermizzante aggiuntivo. 
• La melatonina e' in grado di regolare varie componenti del sonno, in particolare la propensione all’addormentamento, che sale dopo le ore 20, in contemporanea con l’inizio della secrezione di melatonina. Se somministrata all’ora di andare a letto o nelle due ore precedenti, la melatonina migliora significativamente la qualita' del sonno e riduce la fase di latenza del sonno. 
• La melatonina sincronizza i ritmi biologici endogeni delle varie funzioni endocrine metaboliche e biologiche con l’ambiente esterno (attivita' cerebrali, efficienza fisica). La desincronizzazione tra i vari ritmi endogeni dell’organismo, e tra questi con l’ambiente esterno, porta a un malfunzionamento dell’organismo e a una sensazione di malessere diffuso.
La somministrazione di melatonina alla sera, in maniera ripetuta, sincronizza i ritmi biologici anche di individui ciechi e allevia e riduce i sintomi da jet lag, avvertibili subito dopo i lunghi voli transcontinentali (ritmo notte - giorno).
• Attivita' antiossidante e anti-invecchiamento: dovuta alla protezione della cellula dal danno ossidativo indotto dai radicali liberi cui la melatonina e' capace di donare gruppi elettronici e quindi di convertirli in sostanze meno tossiche. Le proprieta' antiossidanti della melatonina sono state testate in vari modelli sperimentali dimostrando la riduzione della perossidazione dei fosfolipidi di membrana, il mantenimento della loro fluidita', una minore ossidazione delle LDL, e un minor danno ossidativo sia a livello endoteliale che a carico dei neuroni cerebrali conseguente a ischemia o indotto dai farmaci antiblastici, dallo stress e dall’alcool. 
• Immunoterapia: in alcuni studi si e' visto che la somministrazione di melatonina e' in grado di ridurre gli effetti collaterali di immunoterapie, in sinergia con farmaci quali l’interleukina 2. 
• Prevenzione cardiovascolare: ridotti livelli di melatonina sono stati riportati in individui affetti da cardiopatia ischemica ed e' stato suggerito che la supplementazione con melatonina possa essere utile nel ridurre il rischio cardiovascolare. In effetti la possibile azione antiossidante della melatonina sulle LDL e sulle cellule endoteliali, cosi come le proprieta' antiaggreganti dimostrate in vitro, potrebbero ridurre il rischio di aterosclerosi. In piu' la melatonina sembra influenzare in maniera importante anche l’emodinamica circolatoria aumentando il flusso sanguigno nei vasi carotidei, riducendo i livelli circolanti di noradrenalina e riducendo la pressione arteriosa di circa 5-10mmHg.
• Influenze della Melatonina sull’Equilibrio Endocrino-Metabolico: durante il periodo notturno la secrezione di molti ormoni si modifica e cio' non e' attribuibile solamente al sonno, ma anche all’azione della melatonina, i cui livelli sono elevati solamente durante la notte. e' infatti sperimentalmente dimostrata una sua influenza su diversi ormoni (gonadotropine, TSH, GH, PRL, insulina).
La secrezione endogena di melatonina puo' essere alterata in numerose condizioni patologiche, ma anche fisiologiche, e non vi e' ragione per ritenere che la sua supplementazione esogena possa essere dannosa. Questi gli stati in cui i livelli di melatonina osservabili nelle ore notturne sono sicuramente ridotti: invecchiamento, esposizione notturna alla luce artificiale, assunzione di farmaci anti-ipertensivi quali beta-bloccanti, clonidina, sodio valproato, caffeina durante le ore notturne, probabilmente calcio-antagonisti, uso di benzodiazepine e inibitori delle prostaglandine. Ridotti livelli anche nei deficit di apporto di triptofano nella dieta (precursore della sintesi della melatonina), negli abusi di alcolici, cirrosi, artrite reumatoide, ipercalcemia, porfiria, cefalea a grappolo e premestruale, insonnia e disturbi del sonno, depressione, schizofrenia, neuropatia diabetica. In conclusione, poiche' l’uomo non e' piu' governato dal ritmo notte-luce o dall’andamento delle stagioni, i suoi meccanismi biologici piu' ancestrali di adattamento e difesa, e fra questi la produzione di melatonina, possono subire delle brusche alterazioni e non essere piu' in grado di esercitare completamente la loro funzione. In particolare essa viene diminuita dalla esposizione alla luce artificiale e dal ricorso a molti farmaci di cui oggi viene fatto un abbondante uso. In tal modo le funzioni di sincronizzazione e di detossificazione intracellulare possono essere ridotte o venire meno, ed essere coinvolte nella patogenesi sia di malattie da desincronizzazione dei ritmi biologici endogeni (depressione, difficolta' di concentrazione, alterazioni nel ritmo sonno-veglia etc.) che in un piu' precoce invecchiamento o in una maggiore incidenza di malattie degenerative e cardiovascolari. E' pertanto possibile affermare che la supplementazione serale non presenta rischi, e verosimilmente fornisce vantaggi a chi ha livelli ridotti di melatonina. Non esistono dosaggi standardizzati, ma dosi da 1 a 3 mg sono sicuramente accettabili.